心肌玻璃食物纤维化是多心患病劣质愈后的重中之重方面，现阶段或缺同时共性成玻璃食物纤维生殖细胞的素材特效诊治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这不仅揭露了心肌黏胶纤维化的新型发病率措施，还察觉到了了款已获准药品的新应用，为某些难以防止的问题造成 了超过性防止预案。

学习但是

01、核心思想靶点

SNO-PKM2在心肌化学纤维化中特男人身高

研究通过S-亚硝基化绘制淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表示于CFs、心肌血细胞中未测量到，被选为关键调查对方。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是掩盖源。哪一察觉首个明确的SNO-PKM2是心肌棉纤维化的特情人掩盖球蛋白，为机制化科研锁住核心区靶点。

图1 SNO-PKM2在心理玻璃纤维化的过程中增加

02、装饰位点

Cys49和Cys326是关健的功能位点

经由液质色谱-并联电路图质谱解析，精准度监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制首要位点。实用功能确认表示，沉睡内源性PKM2后，经由体现Cys49/326S双基因突变体（MUT）可已经传导AngII介导的SNO-PKM2提升，并抑制性CFs启用标志logo物α-SMA体现，且不印象基线形态下PKM2的四聚化和酶渗透性。

图2 PKM2的S-亚硝基化会出现在Cys49/326位点

03功效作用

SNO-PKM2压制PKM2特异性驱动软件CFs激活开通

机构数据分析提示 Cys49和Cys326设在PKM2催化氧化机构域，遮盖后间接消减PKM2酶渗透性，伤害其高渗透性四聚体机构（双变动体可完全恢复）。用途上，SNO-PKM2实现能够抑制PKM2，激发糖酵解阻碍、磷酸戊糖经由更改密码的产生重编译程序，与此同时影响线粒体耗氧率消减、ROS偏高、膜电极电位没有了，终结确保CFs分裂繁殖及向肌成纤维板体细胞细胞分化。心衰病号心肌组织机构中PK酶渗透性不错超过供体，查验了这样用途改变了。

图3 SNO-PKM2加快左心成纤维棉棉肿瘤細胞向肌成纤维棉棉肿瘤細胞多样性

04、碳原子长效机制

GSN依赖于途经驱动软件线粒体过量分裂主义

确认免役共积累相运用质谱研究分析，淘汰出与PKM2完美反应的凝溶胶血清（GSN）为内在中下游分子式。实验英文证明，AngII有趣后，PKM2与GSN相运用减退，GSN与扭矩有关于血清1（DRP1）相运用增强学习。策略上，SNO-PKM2确认减低PKM2四聚化，降低GSN，推进DRP1-S616位点磷碱化及线粒体运送，加剧线粒体导致过度分化，结果英文促活CFs。敲低GSN或抑止CaMKII可阻挡该环节，不可逆转食物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依懒性方式介导DRP1的线粒体转位

5、身体内核验

PKM2敲除诱发化学纤维化，变化体可救救我

建设CFs特异形PKM2先决条件性敲除（cKO）小鼠，TAC动手木后察觉到：cKO小鼠核心做收缩/舒张性能恶变（EF、FS降低了，E/E’偏高），心肌肥大、胶原火成岩强势增多，可确认CFs中PKM2损坏加剧纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO对抗型PKM2双变动体后，上面的病理学表型均强势逆袭，而转染原生态型PKM2没有此功效，一同心肌聚集中SNO-PKM2水准、线粒体裂变层面恢复过来常规。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠进行心肌肥大和心肌纤维材料化

06、开展空间

mitapivat的用药量依懒性改善合成纤维化

身体之外测试信息显示，mitapivat用量依赖于性增大PKM2几丁质酶，降低食物纤维材料化标志的意思物表达爱；胃中测试中，TAC小鼠给mitapivat（10/50mg/kg，月度1次）后，心功能表、心肌肥大及食物纤维材料化均不错持续改善（P<0.0001），高用量可让EF、FS贴近顺利能力。还有就是，mitapivat兼顾应对（TAC后及时给药）和方法（TAC后2周给药）的功效，且无很深肝肺肾副的功效。

图6 mitapivat预补救可减轻了TAC帮助的心肌纤维板化和精力衰退

优秀文章个人总结

本学习初次具体分析“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌弹性弹性纤维棉化”的完整版考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚活性氧污泥绘制，依据能够抑制其活性氧与四聚化、侵扰GSN双方使用，带动DRP1介导的线粒体过快瓦解，决定解锁CFs。PKM2解锁剂（更是是mitapivat）可阻绝此病理通道，更有效可以缓解弹性弹性纤维棉化。mitapivat已将建药学医学app，可靠性清晰明确，一般如何快速落实至心肌弹性弹性纤维棉化药学医学学习，为这种匮乏靶点治疗方法的肠道疾病提供了新方案。

拜谱个人心得体会

该探究内容中第一次阐明SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1通道win7驱动线粒体过重分化，进而更改密码心肌成玻纤人体细胞导至心肌玻纤化；FDA新批中药mitapivat可采用更改密码PKM2阻挡该通道，为心肌玻纤化可以提供新冶疗政策。

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参照资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.